img_bg

Статины и миоглобин: Как мышечная боль и слабость прогрессируют в сердечную, легочную и почечную недостаточность

Стефани Сенеф Stephanie Seneff is a Senior Research Scientist at the MIT Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory

Cтарший научный сотрудник лаборатории компьютерных наук и искусственного интеллекта Массачусетского технологического института

[email protected]

первоисточник

1. Введение

В течение последних нескольких десятилетий потребление статинов постоянно увеличивалось из-за широко распространенного мнения, что снижение уровня холестерина является важным шагом в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Несомненно, что статины являются эффективными: они могут снижать уровни холестерина в сыворотке крови с более чем 300 дБ / мл хорошо в пределах нормы в течение нескольких недель. Для человека, у которого уже есть нормальный уровень холестерина, статины могут снизить уровень холестерина до уровня, не встречающегося в природе. Также было показано, что статины снижают относительный риск сердечных приступов у мужчин в возрасте 50 лет на целых 30%, но, поскольку сердечные приступы относительно редки для этого сегмента населения, абсолютное снижение риска составляет лишь порядка 2%, точка, которая часто упускается человеком, которого лечат.

Все лекарства имеют потенциальные побочные эффекты, и для любого лекарства необходимо взвесить факторы риска / пользы, чтобы решить, оправдано ли данное лекарство. Препараты статина обладают удивительно разнообразным набором побочных эффектов, включая когнитивные нарушения и нарушения памяти, снижение либидо, мышечные боли и слабость. Производители лекарств утверждают, что побочные эффекты встречаются относительно редко, но часто побочные эффекты появляются только через несколько месяцев или даже лет после начала лечения. Во многих из этих случаев может быть неочевидным, что лекарство от статинов является причиной проблемы. Это особенно верно, потому что эти побочные эффекты могут быть легко связаны с увеличением возраста. Фактически, как я покажу позже, побочные эффекты статинов лучше всего интерпретировать как ускорение процесса старения.

На мой взгляд, статины никогда не стоят риска побочных эффектов. Холестерин является жизненно важным питательным веществом, без которого клетки млекопитающих не могут выжить, и для меня немыслимо, что нанесение вреда способности организма синтезировать холестерин может быть хорошей идеей. В превосходной и очень информативной обзорной статье, опубликованной в 2009 году, Wainwright et al. [43] выдвинули убедительный аргумент, что препараты статина, истощая холестерин, приводят к дестабилизации клеточных мембран «с головы до пят». Эта проблема, в свою очередь, увеличивает риск для длинного списка серьезных заболеваний и состояний, включая диабет, рассеянный склероз, когнитивные проблемы, геморрагический инсульт, рак и даже БАС (боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига). Их аргументы подкреплены ссылками на 85 рецензируемых журнальных публикаций. В предыдущих очерках я утверждал, что статины могут увеличивать риск болезни Альцгеймера , а также сепсиса, рака и сердечной недостаточности .

Наиболее частыми побочными эффектами терапии статинами являются мышечная боль и слабость. Если их не контролировать, эти симптомы могут прогрессировать до рабдомиолиза (серьезного повреждения мышц) и почечной недостаточности. Мышечная слабость в легких может привести к затруднению дыхания; в сердце это приводит к сердечной недостаточности. Потребители статинов уверены, что их врачи могут прекратить терапию статинами, если их печеночные и мышечные энзимы повышаются слишком высоко. На практике, однако, возможно перенести необратимое повреждение мышц (проблема не исчезнет после прекращения терапии статинами), и это может произойти, даже если уровни ферментов не превышают нормальный уровень.

В этом эссе будет разработан аргумент о том, почему со временем пользователь статинов может становиться все более слабым, в некоторых случаях вплоть до серьезной инвалидности. Ключевым сообщением является то, что мышцы вынуждены себя каннибализировать, чтобы получить достаточно энергии. Но еще одним фактором является окислительное повреждение мышечной ткани с последующим распадом клеточных стенок. Это относится не только к скелетным мышцам, но и к дыхательным мышцам, контролирующим дыхание и сердечную мышцу. При продолжающемся злоупотреблении мышечные клетки распадаются, а осколки попадают в кровоток в почки, что может привести к почечной недостаточности.

Остальная часть этого эссе будет раскрываться следующим образом. В следующем разделе я объясню, как действуют препараты статинов, и покажет, почему они препятствуют синтезу не только холестерина, но и других важных биологических веществ, участвующих в метаболизме клеток. В следующем разделе будут представлены доказательства того, что статины повреждают мышечные клетки. В разделах 4 и 5 описываются биохимические пути, обеспечивающие достаточную энергию мышц для осуществления движения, особенно в стрессовых ситуациях, таких как экстремальные упражнения. В разделе 6 описывается состояние, известное как рабдомиолиз, вызванное экстремальными физическими нагрузками, а также приемом статинов и последующим риском почечной недостаточности. В разделе 7 описывается роль, которую играет миоглобин, ключевой белок в мышечных клетках, в процессе заболевания. После раздела, объясняющего, как холестерин защищает клеточные мембраны от окислительного повреждения, четыре последующих раздела (разделы 9-12) будут посвящены последствиям повреждения статином для мышц, сердца, легких и поджелудочной железы, соответственно. Наконец, в заключительном разделе будет обобщено эссе и даны подсказки о моем предстоящем эссе о ALS, физически инвалидизированном нейродегенеративном заболевании, которое связано не с повреждением мышц как таковым, а с повреждением двигательных нейронов в спинном мозге, которые передают сигналы от мозга к скелетным мышцам.

2. Биологический механизм приема статинов

Почему статины вызывают так много побочных эффектов? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо объяснить все важнейшие роли, которые холестерин играет в поддержании целостности и функционирования клеток организма. Однако статины влияют не только на синтез холестерина, но и на синтез фермента коэнзима Q10, который играет критическую роль в энергетическом обмене во всех клетках. Дефицит холестерина и коэнзима Q10 со временем приводит к огромному списку потенциальных проблем со здоровьем. Точно, как человек отвечает, зависит от их генетического состава: столкнувшись с дефицитом, организм решит пожертвовать определенными типами клеток, чтобы защитить определенные другие типы клеток. Таким образом, у одного человека может развиться болезнь Альцгеймера, потому что нейроны головного мозга приносятся в жертву, а у другого – сердечная недостаточность или рабдомиолиз (истощение скелетных мышц).

мевалонатные пути

Статины подавляют критический ранний этап многостадийного биологического пути, который приводит к синтезу холестерина. Вот почему статины способны резко снизить уровень холестерина в сыворотке крови. В частности, статины препятствуют выработке фермента HMG-коэнзим А-редуктазы, который катализирует выработку мевалоната из его предшественника HMG-коэнзима А. Еще несколько шагов вырабатывают холестерин из мевалоната. Мевалонат также является предшественником большого количества других биологически активных молекул, которые важны для правильного функционирования клеток. К ним относятся антиоксиданты, коэнзим Q10 и долихолы, как показано на рисунке справа.

Так называемый «плохой» холестерин, ЛПНП, доставляет холестерин, жиры и антиоксиданты из печени во все клетки организма. Все клетки нуждаются как в жирах, так и в холестерине для поддержания здоровых мембран не только во внешней клеточной стенке, но также и в мембранах, окружающих ядро, митохондрии (производящие энергию единицы) и лизосомы (пищеварительная система клетки). Антиоксиданты имеют решающее значение для нейтрализации вредного воздействия кислорода, что всегда является проблемой, когда энергия генерируется в митохондриях в результате химической реакции между источниками пищи и кислородом.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [18] было показано, что статины могут снижать сывороточные уровни коэнзима Q10 на целых 40%. Коэнзим Q10 является не только мощным антиоксидантом, но также играет важную роль в процессе, который расщепляет глюкозу в присутствии кислорода с образованием углекислого газа и воды. Этот метаболический путь, который по сути является сжиганием глюкозы в качестве топлива, происходит в митохондриях через известную лимонную кислоту или цикл Креба. Энергия, которая выделяется при этом процессе, упаковывается в форме АТФ (аденозинтрифосфата), валюты, которую все клетки используют для хранения своих энергетических запасов.

Долихолы играют особую роль для лизосом [20]. Лизосомы обнесены стеной «комнат», которые содержат пищеварительные ферменты для расщепления мусора от поврежденных частей клетки, чтобы они могли быть переработаны в полезные материалы. Лизосомы должны поддерживать очень кислую внутреннюю среду, чтобы пищеварительные ферменты работали должным образом. Долихолы несут ответственность за закачку ионов водорода в лизосомы, чтобы сохранить их очень кислыми.

Последний способ, которым статины могут повредить клетки, – через механизм их проникновения. Статины относятся к классу лекарств, называемых «амфифильными» лекарственными средствами [2], которые способны прорвать клеточную стенку, несмотря на их относительно большой размер. Они действуют как мыло, по существу растворяя часть клеточной мембраны. Это оставляет за собой дыру в стене, которая должна быть исправлена, а также мусор, который должен быть очищен и переработан лизосомами. Для исправления дыры требуются новые источники как жиров, так и холестерина, которые поступают из частиц ЛПНП, запас которых значительно сокращается из-за приема статина. Таким образом, со временем клетке становится все труднее восстанавливать все дыры, введенные молекулами статина. Поскольку клеточная стенка становится более проницаемой из-за предшествующего воздействия амфифильного лекарственного средства, количество лекарственного средства, которое успешно проникает в клетку, со временем неуклонно увеличивается, что приводит к увеличению внутренних концентраций лекарственного средства.

3. Статины, мышечная боль и слабость и рабдомиолиз

Мышечные клетки испытывают огромные энергетические потребности, особенно если человек был включен в режим тренировок в рамках программы лечения. Сердце, в частности, никогда не отдыхает. Он должен продолжать биться 24×7 со скоростью, по крайней мере, один раз в секунду. Следовательно, сердце особенно зависит от коэнзима Q10 для пополнения АТФ, потребляемого каждый раз, когда оно сокращается и выталкивает кровь из одной камеры в другую и выходит из аорты.

Фармацевтическая промышленность с готовностью признает, что терапия статинами в некоторых случаях может вызывать мышечную боль и / или мышечную слабость, но они утверждают, что частота возникновения этих побочных эффектов невелика, порядка 2%. Тем не менее, обсервационные исследования показали, что по меньшей мере от 10% до 15% потребителей статинов жалуются на мышечные боли [6] [40]. Однако фактическое число людей, которые испытывают боль или слабость, вероятно, будет намного больше, поскольку многие люди не знают, что это потенциальный побочный эффект. Кроме того, иногда требуется несколько лет совокупного повреждения статинами, прежде чем симптомы станут невыносимыми. Люди часто хотят верить, что их боли и общее ослабление просто вызваны старением.

Реакция сообщества в целом на относительно мягкую статью, опубликованную WebMD о мышечной боли, предполагает, что проблема намного хуже, чем принято считать. Более 200 часто длинных комментариев описывают много очень печальных историй; часто врач также был дезинформирован и отрицал, что боль может быть вызвана приемом статина. Пример описан в этой статье New York Times. Женщина в Канзасе в течение многих лет принимала статины для снижения уровня холестерина. За тот же период времени она испытывала хроническую мышечную боль, которую ни она, ни ее врач не приписывали терапии статинами. Это даже привело к бесполезной операции на плече. Ее проблема в конечном итоге переросла в повреждения кожи, вызванные реакцией на токсичные побочные продукты белка, выделяемые ее распадающимися мышцами. Ей дали противогрибковое средство для лечения поражений кожи, еще один ошибочный диагноз. Но противогрибковое средство взаимодействовало со статинами [25], что еще больше усиливало ее мышечные расстройства. Три месяца спустя она едва могла стоять, и ее легочные мышцы были настолько слабы, что она не могла дышать. Она умерла вскоре после этого.

Рабдомиолиз – это состояние, при котором мышцы быстро распадаются из-за травмы, часто, например, физической травмы после несчастного случая. Но рабдомиолиз также является редким побочным эффектом статинов – в основном там, где боль в мышцах и их слабость чрезвычайно велики. Некоторые люди немедленно реагируют на терапию статинами с тяжелым рабдомиолизом, и это часто приводит к летальному исходу из-за острой почечной недостаточности (ОДН). Миоглобин в больших количествах отделяется от мышечных клеток, перегружает почки и заставляет их полностью отключиться. Поэтому начало терапии статинами немного похоже на русскую рулетку – существует даже известный случай, когда одна доза статина вызывала рабдомиолиз [21]. Один из статинов, Baycol, был внезапно снят с рынка в 2001 году, после того как 31 человек умер от последующего рабдомиолиза.

4. Как мышцы поддерживают свое энергоснабжение

В этом и следующем разделе я опишу метаболические пути, обеспечивающие достаточное количество энергии для сокращения мышечных клеток. Когда кислород доступен и когда его можно безопасно использовать, мышцы могут разлагать источники пищи на углекислый газ и воду, потребляя кислород. Но кислород, в то время как животворящий, также является очень опасным веществом, и если процесс не организован точно в соответствии с планом, может быть много побочного ущерба из-за неправильных веществ, реагирующих с кислородом. Как вы увидите позже, миоглобин, который отвечает за буферизацию кислорода и доставку его от клеточной стенки к митохондриям, поглощает много побочных повреждений. Этот аэробный метаболический процесс называется дыханием, и он происходит внутри специальных органелл, называемых митохондриями, единственной обязанностью которых является переваривание пищи и выработка энергии для клетки.

Всякий раз, когда кислорода не хватает, или если митохондрии дисфункциональны, у клетки есть альтернативные способы генерировать энергию (например, ферментация), которые происходят, в отсутствие кислорода, в основном отделе клетки, называемом цитоплазмой. Эти процессы требуют обмена питательными веществами между мышцами и печенью, и они требуют помощи специальных ферментов, которые затем обнаруживаются в кровотоке. Это те же самые ферменты, концентрации которых контролируются, чтобы определить, не повредил ли препарат статина мышцы.

Если вы не чувствуете необходимости знать детали того, как работают все эти процессы, вы можете пропустить этот раздел и раздел 5 и, я думаю, все еще сможете следить за остальной частью истории.

аэробного дыхания

Чтобы объяснить, как статины повреждают мышцы, мне сначала нужно объяснить, как мышцы управляют своими энергетическими потребностями. Мышцы требуют значительного количества энергии для сокращения, и они получают большую часть этой энергии, расщепляя жирные кислоты и глюкозу, полученные из пищевых источников. Как и все эукариотические клетки (клетки, содержащие ядро), мышечные клетки способны генерировать много энергии посредством аэробных (требующих кислорода) процессов, которые изолируются в специальных генерирующих энергию субрегионах клетки, называемых митохондриями. Этот аэробный метаболический процесс очень эффективен, генерируя до 30 единиц АТФ (аденозинтрифосфата) для каждой молекулы глюкозы. АТФ можно рассматривать как энергетическую валюту, поскольку он может быть легко разложен на АМФ (аденозинмонофосфат), высвобождая накопленную энергию в процессе, что затем приведет к сокращению топливных элементов.

К сожалению, процесс усвоения источников пищи для получения энергии довольно сложен. Я нашел два изображения, которые изображают метаболизм пищи взаимодополняющими способами, где одно (вверху, справа) показывает химические реакции, а другое (внизу, слева) схематизирует участки клетки, которые вовлечены. Они используют немного другую номенклатуру, но я постараюсь связать их вместе, когда это необходимо. Когда глюкоза впервые попадает в клетку (опосредуется инсулином), она превращается в пируват (также называемый пировиноградной кислотой) в цитоплазме клетки (основной компартмент клетки). Этот процесс выделяет небольшое количество АТФ, но не требует кислорода, что делает его полезным, когда кислорода в дефиците. Пируват также может расщепляться до лактата (также называемого молочной кислотой) ( ферментация, кислород отсутствует на рисунке ниже) в цитоплазме, не требуя кислорода, так называемого анаэробного метаболизма, для выделения дополнительной энергии. Этот путь важен для мышечных клеток в условиях экстремальных нагрузок, когда запасы кислорода истощаются.

клеточное дыхание

Для генерирования гораздо большего количества АТФ требуется помощь митохондрий (большой овальный объект в форме пурпурного на рисунке), и включает в себя хорошо известный процесс, называемый несколькими способами: как дыхательная или электронная транспортная цепь, цикл трикарбоновых кислот (TCA) или цикл Кребса ( цикл TCA, кислород присутствует на рисунке слева; цикл Кребса, аэробный метаболизм на рисунке выше). Процесс сложен, потому что молекулы кислорода (O 2 ) должны быть разделены, и на промежуточных стадиях вокруг лежат опасные свободные радикалы (отдельные отрицательно заряженные атомы кислорода, которые еще не полностью объединились с водородом (H + ), чтобы сформировать очень стабильная молекула, вода (H 2 O)). Эти свободные радикалы очень реактивны. Антиоксиданты – это соединения, которые могут поглощать эти свободные радикалы и обезвреживать их. Двумя очень важными антиоксидантами, которые играют критическую роль в цепи переноса электронов, являются коэнзим Q10 (также известный как убихинон) и цитохром с.

митохондрия

цепь переноса электронов

Небольшой рисунок слева показывает схему митохондрии, а более крупный рисунок ниже показывает более подробное объяснение процесса цепи переноса электронов, который происходит вдоль стенки, охватывающей митохондрию, генерируя большой процент энергетических потребностей клетки в процесс. Цепь переноса электронов впрыскивает протоны (H + ) в межмембранное пространство, по существу создавая батарею (дифференциал заряда через мембрану), которая затем может завершить процесс преобразования (отработанного) AMP обратно в ATP в качестве источника возобновляемой энергии. Если имеется недостаточное количество коэнзима Q10 (также известного как «убихинон», «Q» на рисунке), то цепь переноса электронов не будет работать так же эффективно. Ионы водорода будут просачиваться обратно в митохондрию через пассивный процесс, требующий гораздо больших затрат энергии, чтобы вытолкнуть их обратно [20]. Заряд батареи будет уменьшен, а количество АТФ будет уменьшаться. Чистый эффект будет очень похож на эффект недостатка кислорода в отношении генерируемой энергии. Тем не менее, это будет гораздо более разрушительным, потому что, вместо того, чтобы отсутствовать, кислород присутствует, но только частично превращается в воду (2H + + 1/2 O 2 -> H 2 O справа на рисунке), так как Цепочка событий удерживается на позиции «Q». Различные высокотоксичные заряженные ионы, содержащие кислород, такие как -OH, H 2 O 2 (перекись водорода) и * OH, задержат и нанесут ущерб мышечной клетке, как вы увидите позже.

Существует ряд редких генетических нарушений, которые включают мутации в генах, кодирующих ферменты, которые действуют в цепи переноса электронов [23] [32]. Особенно важны для нашей истории ферменты Complex I, потому что коэнзим Q10 является одним из них. Интересное исследование с участием двух сестер [23], каждая из которых страдала от генетической мутации, приводящей к дефекту, идентифицированному как связанный с комплексом NADH-Коэнзим Q10. Как и следовало ожидать, они страдали от существенного снижения скорости дыхательного метаболизма (процесс обсуждался выше). Они также были чрезвычайно слабыми и имели явную нетерпимость к физическим нагрузкам. Когда они выполняли упражнения, их уровень лактата и пирувата резко повышался в крови, что указывает на то, что они использовали анаэробную ферментацию в цитоплазме, а не аэробный метаболизм в митохондриях для удовлетворения своих энергетических потребностей.

5. Управление потребностями в энергии во время экстремальных упражнений

Всякий раз, когда здоровый человек испытывает экстремальные физические нагрузки, такие как бег на 500 метров, мышцы испытывают потребность в выработке достаточного количества АТФ для удовлетворения своих энергетических потребностей. И кислород, и глюкоза могут истощаться. Чтобы компенсировать эти недостатки, мышечные клетки разработали сложный набор стратегий, которые действуют в цитоплазме, а не в митохондриях. Они включают ряд ферментов, которые появятся позже в нашей истории, так как они являются ферментами, которые контролируются, чтобы определить, повреждают ли препараты статина мышцы и / или печень.

Как вы уже видели, один из вариантов – генерировать молочную кислоту анаэробно (без потребления кислорода), но это все равно обеспечивает только 1/6 АТФ, превышающего аэробный процесс, происходящий в митохондриях. Процесс генерирования энергии из АТФ происходит в два этапа: сначала АТФ превращается в АДФ (аденозиндифосфат) и, наконец, в АМФ (аденозинмонофосфат). Когда избыточное количество AMP накапливается в мышечной клетке, клетка вынуждена поглощать дополнительную глюкозу, которая вскоре истощит запас (глюкозы) в крови, если печень не сможет эффективно регенерировать больше. ADP может быть преобразован обратно в АТФ с помощью фермента креатинкиназы. Кроме того, превращение пирувата (генерируемого анаэробно из глюкозы) в лактат требует помощи другого фермента, лактатдегидрогеназы. Лактат накапливается при недостатке кислорода и выделяется в кровоток. К счастью, сердце может использовать лактат в качестве альтернативного источника топлива [9], что становится особенно важным во время экстремальных нагрузок.

Глюкоза Аланина Цикл

Чтобы печень вырабатывала больше глюкозы, ей нужен субстрат. В краткосрочной перспективе мышцы могут снабжать этот субстрат, но он требует самостоятельной каннибализации. Во время коротких периодов голодания мышечные клетки человека быстро адаптируются, расщепляя мышечные белки и превращая их в основную аминокислоту, аланин [34]. Мышцы тогда полагаются на новый механизм, который включает систему обмена с печенью, так называемый глюкозо-аланиновый цикл. Аланин, полученный из мышечного белка, высвобождается в кровь и отправляется в печень для использования для выработки энергии, как показано на прилагаемом рисунке. Затем печень может генерировать больше глюкозы из аланина посредством глюконеогенеза, в то же время экспортируя отходы, мочевину, в почки для выведения. Это также позволяет печени регенерировать некоторое количество АТФ, чтобы помочь удовлетворить свои собственные потребности в энергии, которые очень велики в таких стрессовых условиях. Глюкоза доставляется через кровоток к мышечной клетке, которая с энтузиазмом принимает ее, чтобы вырабатывать больше АТФ для себя. Анаэробная обработка глюкозы приводит к образованию пирувата, который также можно превратить в аланин, но для его работы нужен еще один фермент. Таким образом, всякий раз, когда пируват не может быть отправлен в митохондрии из-за недостатка кислорода, его можно превратить в аланин с помощью фермента ALT (аланинаминотрансферазы), до тех пор, пока есть хороший запас глутамата, который в процессе превращается в альфа-кето глутарат.

В приведенном выше обсуждении было выявлено несколько ферментов, которые должны присутствовать для функционирования этих процессов генерации цитоплазматической энергии. К ним относятся креатинкиназа, лактатдегидрогеназа и ALT. Так называемый тест ферментов печени, который проводится регулярно с потребителями статинов, измеряет концентрацию АЛТ в крови. Тесты мышечного фермента определяют концентрации креатинкиназы и лактатдегидрогеназы в крови. Таким образом, все эти тесты измеряют эти конкретные ферменты, потому что они сигнализируют, что мышцы преимущественно обрабатывают глюкозу анаэробно в цитоплазме, а не аэробно в митохондриях; митохондрии не работают должным образом. Вы должны помнить об этом, поскольку мы вернемся к нему позже.

6. Экстремальные упражнения могут привести к рабдомиолизу

Когда люди занимаются экстремальными упражнениями, такими как бег на марафон на длинные дистанции или упражнения с тяжестью, они рискуют нанести серьезный ущерб как мышцам, так и почкам из-за стресса, налагаемого на их систему при попытке поддерживать достаточную энергию питать мышцы. Стало общепринятой практикой измерять уровни креатинкиназы в крови как известный индикатор потенциального повреждения [5]. Человеку, чей уровень креатинкиназы становится угрожающе высоким, скорее всего, потребуется немедленная медицинская помощь, чтобы избежать почечной [почечной] недостаточности.

Причиной почечной недостаточности, скорее всего, является миоглобин, который был сброшен в кровоток скомпрометированными или мертвыми мышечными клетками вследствие рабдомиолиза. Если высвобождается слишком много миоглобина, особенно при недостаточном водоснабжении, миоглобин может блокировать систему фильтрации почек, вызывая состояние, известное как «острый тубулярный некроз». Проблема может быть легко обнаружена, наблюдая цвет мочи, который будет темно-коричневым. Исследование, опубликованное в 2009 году, показало, что при рабдомиолизе повреждение почек включает прямое взаимодействие между миоглобином и митохондриями в клетках почки [33]. В результате окисления митохондриальных мембран приводит к дыхательной недостаточности и последующей гибели клеток.

Миоглобинурия – это термин, используемый для описания присутствия миоглобина в моче, обычно вследствие рабдомиолиза. Согласно [37], у 15% пациентов с тяжелой миоглобинурией развивается острая почечная недостаточность, и это связано с высоким уровнем смертности. Диализ или внутривенные жидкости должны вводиться достаточно быстро, иначе человек не сможет восстановиться.

Еще в 1991 году группа японских исследователей [38] продемонстрировала, что коэнзим Q10 можно вводить перорально для защиты крыс от повреждения мышц из-за напряженной физической нагрузки. Они также заметили, что у крыс, которым вводили коэнзим Q10, не было повышенных уровней креатинкиназы и лактатдегидрогеназы, тогда как у контрольных крыс.

7. Миоглобин: хороший, плохой и уродливый

Миоглобин

Миоглобин является уникальным белком, специально адаптированным для мышечных клеток, чтобы помочь им в их огромных потребностях в кислороде. Его физическая структура схематизирована на рисунке справа. Он напоминает гемоглобин тем, что он содержит центральный гемовый элемент (схематически выделен красным на рисунке), активный ингредиент представляет собой один заряженный атом железа (Fe). В то время как гемоглобин, обнаруженный в эритроцитах, транспортирует кислород из легких во все ткани организма, миоглобин функционирует для хранения избыточного кислорода в мышечных клетках, чтобы помочь запасу буфера в периоды чрезмерной потребности. Он также транспортирует кислород от клеточной стенки к митохондриям. Даже с помощью миоглобина часто случается так, что мышцы вынуждены прибегать к анаэробному метаболизму при напряженных упражнениях, во время которых молочная кислота накапливается и выделяется в кровоток.

Миоглобин (Mg) существует по меньшей мере в трех различных формах, которые можно охарактеризовать как Mg + 2 (железо), Mg +3 (железо) и Mg + 4 (феррил), в зависимости от количества заряда, который присутствует на центральный атом железа. Как Mg + 2 , его здоровое состояние, он будет легко поглощать кислород и накапливать его, в то время как при превращении в Mg +3 из-за потери электрона он становится инертным. Однако с потерей еще одного электрона он становится Mg + 4 , высокотоксичным реактивным агентом, который начнет расщеплять жирные кислоты, содержащиеся во внешней клеточной стенке мышечной клетки (так называемое перекисное повреждение) [35]. и продолжать разрушать холестерин в клеточной стенке [31]. Миоглобин превращается в феррил-миоглобин в присутствии избыточного количества свободных радикалов, то есть при окислительном стрессе, вызванном высокореакционноспособными соединениями кислорода, такими как перекись водорода. Напомним, что при терапии статинами в митохондриях образуется перекись водорода, потому что процесс расщепления кислорода и превращения его в воду является неполным – из-за недостаточного поступления коэнзима Q10.

Прекрасная статья, описывающая процесс повреждения клетки окислительным стрессом, была написана Джоном Фарбером в 1994 году [13]. Он писал: «Все аэробные клетки генерируют, ферментативно или неферментативно, конститутивный поток О 2  , Н 2 О 2 и, возможно, * ОН. В то же время обильные антиоксидантные защитные функции большинства клеток, опять-таки как ферментативных, так и неферментативных предотвращать повреждение клеток этими видами. Тем не менее, существуют ситуации, в которых скорость образования частично восстановленных видов кислорода увеличивается и / или антиоксидантная защита клеток ослабляется. В любом случае может возникнуть повреждение окислительными клетками ». [14, с. 17]. Процесс аэробного окисления источников пищи для выработки энергии ограничен митохондриями, чтобы максимально защитить компоненты цитоплазмы. Но миоглобин занимается транспортировкой кислорода от клеточной стенки через цитоплазму к митохондриям. Он не может избежать воздействия кислорода, и когда он доставляет кислород, он обязательно должен вступить в контакт с этими токсичными промежуточными продуктами процесса, который в конечном итоге превращает кислород в воду. Одна из наиболее важных ролей коэнзима Q10 в мышечных клетках заключается в нейтрализации повреждения миоглобина, вызванного этими окислителями.

Когда человек страдает от сердечного приступа (ишемического события), нарушение зубного налета в стенке коронарной артерии может привести к закупорке кровотока, в результате чего часть его сердца испытывает крайнюю нехватку кислорода. Однако одним из наиболее опасных аспектов сердечного приступа является так называемый реперфузионный период, когда кровообращение восстанавливается, но после того, как клетки перенесли травму вследствие недостатка кислорода [29]. Это состояние особенно проблематично для сердечной мышцы, так как оно крайне важно для выживания. В исследовании с участием крыс, перенесших сердечные приступы, было высказано предположение, что травма является прямым следствием воздействия миоглобина Fe +4 (феррил миоглобин) [1]. Поскольку клетки были неспособны поддерживать свое физиологическое состояние в течение периода депривации, они очень уязвимы для окислительного стресса.

Как только жирные кислоты в клеточной стенке мышц разрушаются из-за воздействия токсичного феррил-миоглобина, клетка быстро распадается. Поскольку клеточная стенка больше не является непроницаемой для ионов, большое количество кальция начинает врываться в клетку и вскоре после этого умирает [14]. Обломки мертвых и умирающих клеток рассеиваются в кровоток и попадают в почки для утилизации. Это вызывает огромную нагрузку на почки, что иногда может также привести к их отказу [47], и ситуация переходит в нисходящую спираль.

В 1994 году Mordente et al. опубликовал работу, в которой in vitro исследовали степень, в которой кофермент Q может защитить миоглобин от окислительного повреждения [28]. Их результаты убедительно показали, что кофермент Q может действовать как естественный антиоксидант для миоглобина.Процитируем последнее предложение их реферата: «В совокупности эти исследования предполагают, что предполагаемая функция кофермента Q как природного антиоксиданта вполне может быть связана с его способностью снижать активность H 2 O 2 [перекиси водорода] -активированного миоглобина. Коэнзим Q должен поэтому смягчите сердечные или мышечные дисфункции, вызванные ненормальным образованием H 2 O 2 ».

8. Как холестерин защищает мембраны и экономит энергию

Липидный бислой

Клетки млекопитающих не могут выжить без холестерина [45]. Холестерин обнаружен во внешней стенке (клеточной мембране) всех клеток организма. Он также обнаружен во внутренних мембранах, которые окружают как митохондрии, так и лизосомы (сильно кислые сосуды пищеварительной системы).ферменты). Чтобы понять, как работает холестерин, вам нужно знать кое-что о структуре клеточных мембран. Все клеточные мембраны построены из так называемого липидного бислоя, как показано на рисунке справа. Липидный бислой содержит две параллельные цепи фосфолипидов (те же самые фосфолипиды, которые заключают в себе частицы ЛПНП, так называемый «плохой» холестерин). Фосфолипиды обладают уникальным свойством, что один конец молекулы является гидрофобным (нерастворимым в воде), а другой гидрофильным (растворимым в воде). Две цепи в липидном бислое ориентируются так, что гидрофобные стороны обоих слоев примыкают к центру мембраны. Этот центральный гидрофобный слой, таким образом, содержит жирные кислоты, которые уязвимы для окислительного повреждения. Наружные части, обращенные как к внешней, так и к внутренней части камеры, растворимы в воде.Молекулы холестерина рассеяны по всей мембране в стратегических местах.

Статья, опубликованная в 2009 году Kucerka et al. [22] прекрасно суммирует несколько известных ролей холестерина в мембранах: «Холестерин обнаружен во всех клеточных мембранах животных и необходим для правильной проницаемости и текучести мембран. Он также необходим для создания и поддержания клеточных мембран и может выступать в качестве антиоксиданта В последнее время холестерин также участвует в процессах передачи сигналов в клетке, и предполагается, что он способствует образованию липидного плота в плазматической мембране ». [Там же, с. 16358] Далее в статье описывается, как холестерин способен ориентироваться в мембране либо вертикально (через мост через мембрану), либо горизонтально (секвестрируется в гидрофобном центральном пространстве липидного бислоя мембраны). То, как он ориентирован, зависит от степени насыщения жирных кислот в мембране,с насыщенными жирными кислотами, значительно благоприятствуя вертикальной по горизонтальной ориентации. Холестерин также может легко переворачиваться с одной стороны бислоя на другую. Вся эта гибкость в ориентации внутри мембраны позволяет ему эффективно действовать как сигнальная молекула.

В захватывающей статье, написанной Томасом Хейнсом в 2001 году, предлагается новая, но неотразимая роль холестерина в защите клеточной мембраны от утечек натрия [20]. Все клетки млекопитающих поддерживают ионный градиент через их внешнюю стенку, который используется для химических процессов в топливных элементах. Так называемый натриевый насос – это активный процесс, который постоянно выкачивает натрий из ячейки, чтобы поддерживать эту разность зарядов. Насос потребляет АТФ в процессе. Работа против насоса – пассивный механизм утечки, который заставляет натрий возвращаться в клетку. В той степени, в которой мембрана может быть сконструирована так, чтобы противостоять утечке (что-то вроде помещения изоляции на чердаке дома), потребуется меньше АТФ для поддержания концентраций натрия, подходящих для нормальной работы клетки.

В статье Хейнса утверждается, что холестерин играет важную роль в защите клеточной стенки от утечки натрия. Утечка натрия является гораздо более серьезной проблемой (она происходит в 7-11 раз быстрее при отсутствии холестерина) для ненасыщенных жирных кислот, чем для насыщенных жирных кислот [4]. Тем не менее, ненасыщенные жирные кислоты также способствуют тому, чтобы холестерин располагался в центральном слое. Накапливаясь там, он обеспечивает дополнительную изоляцию, предотвращая пассивный прыжок заряженных ионов натрия от внешней части к внутренней части элемента. Другие эксперименты [30] показали, что относительная скорость утечки натрия снижается на 300% в присутствии холестерина.

9. Свидетельство повреждения статинов мышцами

Как правило, в Америке, если человек не проходит стресс-тест или страдает от сердечного приступа, а затем обнаруживается, что у него заблокирована коронарная артерия, для устранения проблемы будет введен стент, и будет начата терапия статинами в высоких дозах с ожиданием что препарат понадобится на всю оставшуюся жизнь. Сегодня принято считать, что независимо от того, является ли их уровень холестерина низким, терапия статинами в высоких дозах даст достаточную пользу, чтобы компенсировать любые побочные эффекты, которые она может вызвать. В то же время этим пациентам рекомендуется проводить на беговой дорожке до часа в день, поскольку было показано, что физические упражнения очень полезны для прогноза сердечных заболеваний. Упражнения в сочетании с метаболическим дефицитом, вызванным приемом статина, представляют собой потенциально смертельную комбинацию.

Как правило, пациент также не предупрежден о том, что обычным побочным эффектом статинов является боль в мышцах и мышечная слабость. Часто такие симптомы появляются не сразу. На самом деле, могут пройти годы, прежде чем терапия статинами приведет к достаточному повреждению, чтобы вызвать явные симптомы. К тому времени человек вполне может поверить, что боль и слабость являются просто следствием старения.

Это широко распространено, и пользователи статинов, похоже, приняли эту концепцию, что, пока вы контролируете уровень ферментов, вы можете просто прекратить терапию статинами, если ферменты становятся слишком высокими, и все будет хорошо. Однако, судя по некоторым печальным историям, которые появляются на страницах комментариев по всей сети, для некоторых людей это оказалось не так.

В статье, опубликованной в июле 2009 г. [27], исследовалась связь между физическим повреждением мышц и жалобами пациентов на мышечную слабость или боль. Пациенты, которые сообщили о слабости, сказали, например, что было трудно вставать из сидячего положения без поддержки руки. Те, кто сообщал о боли, обычно говорили, что после физических упражнений она усилилась. Только у одного из 44 обследованных пациентов развился явный рабдомиолиз с сывороточным уровнем креатинкиназы мышечного фермента, измеренным в 57 657 Е / л. Этот пациент требует стационарного лечения для лечения его боли.

Авторы были заинтересованы в изучении степени, в которой повреждение мышц можно было наблюдать при мышечной биопсии у этих пациентов. Они сравнили их с 20 пациентами, которые никогда не принимали статины. У двадцати пяти из 44 пациентов, принимавших статины, было явное повреждение мышц. Ни у одного из 20 контролей не было никаких признаков повреждения. За исключением одного пациента с явным рабдомиолизом, ни у одного из других не было уровней мышечных ферментов выше порога, считающегося верхним уровнем “нормального”. Для пациентов с травмами в среднем 10% их волокон были повреждены. Авторы пришли к выводу, что отсутствие повышенных уровней креатинкиназы не исключает структурного повреждения мышц.

10. Статины и сердечная недостаточность

В статье под названием «Ловастатин снижает уровень коэнзима Q у людей» [16] однозначно говорится в реферате: «Установлено, что коэнзим Q10 необходим для работы сердца». Сердце – это мышца, и, следовательно, оно подчиняется тем же законам физики, что и скелетные мышцы. Он сталкивается с той же проблемой дефицита топлива из-за различных эффектов, которые статины оказывают на метаболизм, которые обсуждались выше. Клетки сердечной мышцы также должны были бы каннибализировать себя, чтобы получить достаточно топлива, и также пострадали бы от повреждения клеточных мембран из-за воздействия миоглобина Феррил.

В статье, опубликованной в 2004 году [42], представлена ​​правдоподобная теория процесса, благодаря которому мышечные клетки сердца становятся нефункциональными с возрастом, что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности. Аргумент идеально сочетается с логическими выводами, связанными с механизмом, посредством которого статины повреждают клетки, и приводит к неизбежному выводу, что статины заставляют вас стареть ускоренными темпами. Процесс включает в себя нисходящую спираль, вызванную дефицитом как в митохондриях, так и в лизосомах. Напомним, что митохондрии отвечают за снабжение клетки топливом, а лизосомы отвечают за переваривание и разложение остатков отходов. В статье утверждается, что нисходящая спираль вызвана «постоянным физиологическим окислительным стрессом». Окислительный стресс значительно усиливается статинами,потому что они истощают запасы как антиоксидантов, таких как коэнзим Q10, так и свежих фосфолипидов и холестерина, чтобы восстановить поврежденные клеточные стенки. Обломки поврежденных фосфолипидов в клеточной стенке, стенках митохондрий и стенках лизосом должны быть поглощены лизосомами, переварены и утилизированы. При нормальных обстоятельствах лизосомы легко разрушали бы их в их очень кислой среде, используя их мощные пищеварительные ферменты.используя свои мощные пищеварительные ферменты.используя свои мощные пищеварительные ферменты.

Когда лизосомы не способны переваривать мусор, который накапливается в поврежденных клеточных стенках, оставшийся остаток называется «липофусцин». Липофусцин считается признаком старости, накапливаясь в печени, почках, сердечной мышце и нервных клетках с возрастом. Считается, что липофусцин является продуктом окисления ненасыщенных жирных кислот и свидетельствует о повреждении мембран, будь то наружная стенка клетки или стенки лизосом и митохондрий [17].

Для постоянных потребителей статинов липофусцин почти наверняка накапливается, потому что их лизосомы дисфункциональны. Такое состояние возникнет не только в сердце, но и во всех клетках организма. Как я упоминал ранее, статины наносят вред производству долихолов, антиоксидантов, которые играют решающую роль в защите лизосом от утечки ионов водорода. Лизосомы также зависят от холестерина в их мембранах, чтобы обеспечить дополнительную изоляцию от рассеивания заряда. С постоянной утечкой наружу H +ионы, лизосомы не могут поддерживать свой pH на достаточно кислом уровне, чтобы позволить их ферментам работать. Как следствие, в лизосомах накапливается неразлагаемый мусор, то есть липофусцин, и у клетки нет резервной системы восстановления, чтобы спасти катастрофу. Последнее предложение в реферате [42] гласит: «Это взаимосвязанное митохондриальное и лизосомальное повреждение в конечном итоге приводит к функциональной недостаточности и гибели миоцитов сердца (клеток сердечной мышцы)».

Доктор Питер Лэнгсджон считает, что статины вызывают эпидемический рост случаев сердечной недостаточности. Он писал: «В своей 17-летней практике в Тайлере, штат Техас, я видел пугающее увеличение сердечной недостаточности, вторичной по отношению к применению статинов,« статиновую кардиомиопатию ». За последние пять лет статины стали более эффективными, их назначают в более высоких дозах и используют с опрометчивым отказом у пожилых людей и у пациентов с «нормальным» уровнем холестерина. Мы находимся в эпицентре эпидемии ЗСН в США с резким увеличением за последнее десятилетие. Мы вызываем эту эпидемию из-за нашего усердного использования статинов? В значительной степени я думаю, что ответ – да. ” ( Статины и сердечная недостаточность ) .

Доктор Дуэйн Грейвлайн, давний сторонник опасностей терапии статинами, дал очень четкое описание ( Дуэйн Грейвлайн о статинах и сердечной недостаточности ) роли коэнзима Q10 в сердце и причины, по которой его ингибирование статинами привести к сердечной недостаточности. Вы можете найти несколько ссылок на соответствующие статьи доктора Langsjoehn на этой странице.

В самом недавнем исследовании (ноябрь 2009 г.) [8] было обнаружено, что у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью, которые принимали статины, был значительно худший результат, чем у пациентов, которые не получали терапию статинами. Диастолическая сердечная недостаточность отличается от систолической сердечной недостаточности тем, что она связана с дисфункцией сердца во время фазы покоя, а не сжимающей фазы. Тем не менее, это является причиной почти половины случаев сердечной недостаточности, и это столь же смертельно, как и систолическая форма. В исследовании было подтверждено, что люди с диастолической сердечной недостаточностью, которые получали терапию статинами, чаще имели проблемы со своими легкими и были менее способны напрягаться (слабые мышцы, худшая переносимость физических нагрузок), чем те, кто не принимал статины.

11. Статины и болезни легких

Индустрия статинов пыталась продвигать идею о том, что статины могут быть полезны при лечении пневмонии. Они пришли к этому ошибочному выводу в результате ретроспективных исследований, в которых наблюдаются положительные результаты, я подозреваю, из-за того факта, что те, кто принимал статины, получали пользу от высокого уровня холестерина в течение, вероятно, многих лет до начала терапии статинами. Предварительные положительные показания в достаточной мере вдохновили отрасль на проведение плацебо-контролируемых исследований, чтобы попытаться узаконить их утверждение. Тем не менее, исследования не дали результатов, потому что они ясно показали, что терапия статинами не только не была полезной, но фактически привела к значительно худшему прогнозу [26] [12] (см. ( Статины увеличивают риск пневмонии ), Для пневмонии, достаточно тяжелой, чтобы потребовать госпитализации, повышенный риск, связанный с приемом статинов, был тревожным 61% [12].

Влияние статинов на мышцы распространяется и на дыхательные мышцы, что приводит к затруднению дыхания и последующей кислородной недостаточности, что, конечно, еще больше усугубляет как пневмонию, так и сердечную недостаточность. Кроме того, в настоящее время хорошо известно, что в редких случаях препараты статина вызывают тяжелое заболевание легких, так называемое «интерстициальное заболевание легких» (ILD) [24] [44] [15]. В настоящее время ILD указан как редкий побочный эффект для всех препаратов статина.

В превосходной обзорной статье, опубликованной в 2008 году, Fernandez et al. [15] идентифицируют несколько возможностей того, как статины могут вызывать интерстициальную пневмонию. Они начинают свое обсуждение, проводя аналогию с амиодароном, препаратом, который, как известно, вызывает очень похожую патологию, которая включает в себя накопление лизосомных телец включения, то есть липофусцина, остатков клеточных мембран, которые были описаны ранее в разделе при заболеваниях сердца.

Амиодарон относится к очень распространенному классу лекарств, известных как «амфифильные» лекарства: они имеют как гидрофильный (водорастворимый), так и липофильный (жирорастворимый) компонент в своей химической структуре. Это свойство позволяет им пересекать мембраны клеток для достижения желаемого биохимического воздействия. Однако процесс, посредством которого они попадают в клетку, включает деградацию липидов в клеточной мембране [2]. Мембранные фрагменты отрываются от клеточной стенки и переносят лекарство вместе с ними в клетку. В результате разрушения клеточной стенки утечки натрия приведут к потере энергии клеткой со всеми негативными последствиями, которые были описаны ранее.

Фернандес и соавт. утверждают, что, подобно амиодарону, статины имеют амфифильную структуру, поскольку они содержат аполярное (липофильное) кольцо и гидрофильную боковую цепь. Действительно тревожное наблюдение, которое они делают, заключается в том, что со временем амфифильные препараты становятся более эффективными при проникновении в клетки. Кажется логичным, что ухудшение клеточной стенки позволило бы улучшить проницаемость для молекулы лекарственного средства. Но это означает, что любой эффект, который препарат оказывает на клетку, будет увеличен, что приведет к ускоренному повреждению и разрушительному каскаду.

Амиодарон является сильнодействующим противодаритмическим средством, т. Е. Лекарственным средством, используемым для коррекции нерегулярного сердцебиения во время сердечной недостаточности или после операции. Он имеет множество побочных эффектов, но, вероятно, наиболее серьезным побочным эффектом является интерстициальная болезнь легких. Статья, написанная в 2001 году [3], исследовала вероятный механизм повреждения легких. Авторы провели эксперименты in vitro на клетках легочной ткани, выделенных из хомяков. Они отметили, что воздействие препарата снижало потенциал митохондриальной мембраны (H +ионы вытекли из митохондрий), и впоследствии количество АТФ в клетке снизилось на 32–77%. Даже с добавлением глюкозы митохондрии не могли регенерировать истощенную АТФ; то есть митохондрии не функционировали должным образом, чтобы генерировать энергию из глюкозы. В конечном итоге клетки погибли. Они пришли к выводу, что митохондриальная дисфункция – это путь, по которому лекарство вызывает гибель клеток.

То, что они описывают, по сути является тем же самым процессом, при котором статины приводят к проблемам в мышечных клетках. Фернандес и соавт. согласен с моим аргументом о том, что, как и амиодарон, статины могут вызывать интерстициальные заболевания легких из-за нарушения митохондриальной цепи переноса электронов и последующего истощения АТФ. Клетки легких особенно уязвимы для окислительного повреждения, потому что им поручено захватывать кислород из воздуха и транспортировать его в кровь. Я также подозреваю, что, хотя число зарегистрированных случаев интерстициального заболевания невелико, существует гораздо большее число людей, чьи легкие были скомпрометированы статинами, но чья легочная функция еще не ухудшилась до катастрофического уровня. Вместо этого они испытывают трудности с дыханием и ощущают неспособность получить достаточное количество кислорода. Как с мышечной слабостью,такие симптомы могут остаться незамеченными, так как пациент не может знать, что то, что он испытывает, не является нормальным аспектом старения. Конечно, можно ожидать повышенной восприимчивости к вирусной пневмонии, когда клетки легкого страдают от недостатка энергии и деградации клеточной стенки.

12. Статины и диабет

Испытание JUPITER статиновыми препаратами Crestor было широко объявлено как доказательство того, что статиновые препараты могут задерживать сердечные приступы у людей с высоким уровнем показателя воспаления, называемого С-реактивным белком. Тем не менее, что менее известно об этом исследовании, так это то, что оно обнаружило четкую связь между препаратами статинов (или, по крайней мере, Crestor) и повышенным риском диабета ( JUPITER Trial and Diabetes ) [36]. По словам доктора Джея Коэна, у людей, которые принимали Crestor в испытании, риск развития диабета увеличился на 25% по сравнению с контрольной группой. Это вызывает тревогу, потому что сам диабет является чрезвычайно сильным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Поджелудочная железа синтезирует инсулин в своих бета-клетках, и дефекты в выработке инсулина (либо его слишком мало, либо отсутствие реакции на него) являются причиной диабета. Инсулин используется клетками организма для катализа транспорта глюкозы в клетку. Без инсулина или с плохо функционирующим инсулином сахар накапливается в крови, и клетки теряют энергию.

Было проведено большое количество исследований по биохимии бета-клеток и их инсулин-продуцирующих механизмов, и было установлено, что бета-клеткам требуется присутствие как холестерина [46], так и жиров [11], прежде чем они будут выделять инсулин. Недостаточный уровень холестерина и фосфолипидов низкого качества в наружной мембране бета-клетки, вероятно, ухудшает его способность транспортировать инсулин через мембрану. Препараты статинов, конечно, снижают биодоступность холестерина, а также жирных кислот, потому что они транспортируются в кровоток через те же частицы ЛПНП, которые подавляют статины. Таким образом, легко понять, почему статины вызывают повышенный риск диабета.

В дополнение к вышеупомянутым дефектам в клеточной мембране, нарушенная функция митохондрий в бета-клетках была также явно вовлечена в диабет, в исследованиях с участием мышей с диабетом с дефектными митохондриальными генами [39]. Эти мыши демонстрировали пониженную секрецию инсулина, когда им было всего пять недель, и их митохондрии были ненормальными по внешнему виду и были неспособны поддерживать адекватный градиент заряда на своих мембранах. Другими словами, у них были обнаружены дефекты, сходные с ожидаемыми при сниженном содержании коэнзима Q10 в результате воздействия статинов. У более старых мышей с таким же дефектом был серьезный дефицит выработки инсулина, так как многие из их бета-клеток поджелудочной железы отмирали.

Инсулин подавляет высвобождение жиров как из жировых клеток, так и из печени, и, следовательно, после высвобождения инсулина в кровоснабжении будет дефицит жира, если обильные жиры уже не присутствуют. Таким образом, для бета-клеток хорошей стратегией является обеспечение того, чтобы жиры и холестерин хорошо подавались до введения инсулина в кровоток. Ранее я много писал на эту тему ( объясненный метаболический синдром ) .

В исследовании, опубликованном в марте 2009 г. [41], изучалась взаимосвязь между употреблением статинов и уровнем глюкозы в крови натощак, который обычно проводится для оценки риска диабета. Они сгруппировали 345 417 пациентов в две категории: с или без предыдущего диагноза диабета. Они сравнивали уровни глюкозы натощак до того, как начали принимать статины, а затем после того, как они принимали статины в среднем в течение двух лет. В обеих группах они получили очень значимый (P <0,0001) результат повышения уровня глюкозы натощак для тех, кто принимал статины.

Снижение способности глюкозы проникать в мышечные клетки, что является следствием сокращения снабжения инсулином, может привести к повреждению мышечных клеток, пытающихся выжить с дефектной фабрикой аэробного метаболизма. Поскольку мышцы вынуждены переключаться на гораздо менее эффективный анаэробный метаболизм глюкозы, чтобы избежать окислительного повреждения, им требуется значительно больше глюкозы для удовлетворения их энергетического снабжения, чем они потребовали бы, если бы их митохондриальная энергетическая фабрика функционировала должным образом. Тем не менее, снижение уровня инсулина затрудняет поступление достаточного количества глюкозы. Это заставит клетку перейти в режим голодания, что приведет к каннибализации ее внутреннего мышечного белка. Воспринимаемым результатом со временем будет крайняя мышечная слабость.

13. Вывод

Если вы живете в Соединенных Штатах, и ваш врач установил, что вы подвержены высокому риску сердечных приступов, он, вероятно, назначил высокие дозы статина, даже если уровень холестерина у вас не высокий. Скорее всего, вас посадили на диету с низким содержанием жиров и низким содержанием насыщенных жиров, и вам каждый день рекомендуется заниматься на беговой дорожке.

Мои исследования показывают, что, если вы неукоснительно будете следовать всем советам своего врача, рано или поздно вы столкнетесь с серьезным повреждением мышц. Влияние статина на митохондрии и клеточные стенки мышечных клеток таково, что даже скромные физические нагрузки могут привести к рабдомиолизу. Для некоторых сразу станет очевидным, что побочные эффекты слишком вредны, и терапию статинами необходимо прекратить. Для других ущерб будет более коварным и станет очевидным только через несколько лет после начала терапии статинами. Но часто пациенты обнаруживают, что симптомы остаются после прекращения приема препарата – будет слишком поздно восстанавливать повреждение мышц. Или, что еще хуже, у них разовьется почечная недостаточность или сердечная недостаточность.

Препараты статина имеют много побочных эффектов, но, вероятно, наиболее частые жалобы касаются мышечной боли и мышечной слабости. В этом эссе я разработал физиологическое объяснение механизма, ответственного за этот побочный эффект. Это связано с тем, что статины препятствуют синтезу не только холестерина, но и коэнзима Q10 и долихолов. Статины также снижают биодоступность в клетках как жирных кислот, так и всех пищевых антиоксидантов из-за резкого снижения уровня ЛПНП в сыворотке, который доставляет эти важные питательные вещества в клетки.

Без достаточного количества коэнзима Q10, мышечные клетки страдают от ограниченной способности генерировать энергию для поддержания своих сокращений. Они вынуждены каннибализировать свои собственные белки, чтобы выжить. В то же время образуются мощные окислительные агенты, которые повреждают миоглобин в клетке, делая его неэффективным для транспорта кислорода и токсичным для клеточной стенки. Окисленный миоглобин, известный как «Феррил миоглобин», токсичен для жирных кислот, которые являются основным компонентом клеточной стенки. При недостаточном холестерине в клеточной стенке клетка не может удерживать заряд, и это также приводит к потере энергии. Лизосомы не способны переваривать мусор, потому что они не могут поддерживать достаточно кислую среду. Проблема усугубляется глубоким дефицитом холестерина,что обеспечило бы дополнительную защиту от окислительного повреждения жирных кислот и утечки ионов в клеточной стенке, митохондриальной стенке и стенке лизосом. В конце концов, клетка распадается, и миоглобин попадает в кровоток. Он пробивается к почкам, которые пытаются от него избавиться. Но миоглобин Ferryl также токсичен для почек, что приводит к серьезному заболеванию почек.

Диета с низким содержанием жиров и режим физических упражнений увеличат вероятность того, что прием статинов вызовет проблемы. Энергичные упражнения увеличивают энергетические потребности мышц, в то время как диета с низким содержанием жиров еще больше снижает биодоступность жирных кислот для замены поврежденных клеточных стенок. Кроме того, клеточные стенки, состоящие из ненасыщенных жиров, более уязвимы для воздействия миоглобина Ferryl, чем стенки, состоящие из насыщенных жиров.

Поскольку сердце также является мышцей, оно также страдает от повреждений, вызванных воздействием статинов. Это приводит к снижению вероятности восстановления после диастолического инфаркта и увеличению вероятности развития сердечной недостаточности. Поврежденные клетки дыхательной системы приводят к повышенному риску как пневмонии, так и интерстициальных заболеваний легких, которые очень опасны для человека со слабым сердцем.

Исследование JUPITER показало, что в группе лечения риск развития диабета увеличился на 25%, и выше я объяснил, почему это так. Диабет является значительным фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому этот результат вызывает беспокойство, и возникает вопрос, было ли испытание прекращено на ранней стадии, чтобы избежать ухудшения этого показателя. Доктор Уильям Дэвис, кардиолог, который считает, что статины должны быть последним средством в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, говорит об испытании JUPITER следующее: «Я рассматриваю навязывание Crestor с помощью аргумента JUPITER на публике как полное использование преимущества Беспомощная ситуация, в которой оказались многие американцы: уменьшите потребление жиров, ешьте больше здоровых цельных зерен и… холестерина и взлетевшего CRP! «Вам нужен Crestor! Понимаете, я говорил вам, что это генетически».говорит доктор после посещения хорошего обеда с наркотиками, спонсируемого AstraZeneca. “( Сообщение в блоге доктора Дэвиса на JUPITER )

Только что появились новости о том, что даже дети в настоящее время проходят тестирование на высокий уровень холестерина, и предлагается, чтобы они принимали препарат статина, если они не могут контролировать свой уровень холестерина ( дети, принимающие статины ?? ) . Я нахожу эту новость чрезвычайно тревожной, тем более что ни одно из контролируемых испытаний статинов на детях не проводилось. Мы понятия не имеем, какие отрицательные последствия могут иметь препараты статина для развивающейся нервной системы ребенка. Однако было показано, что статины могут полностью разрушать нервную систему эмбриона [13].

Замечательная недавняя публикация Джеффа Кэйбла(Декабрь 2009 г.) [7] анализирует набор из 885 сообщений пациентов о побочных эффектах статинов. Несмотря на то, что отчеты охватывали широкий спектр известных побочных эффектов статинов, включая когнитивные нарушения, мышечные боли и слабость, проблемы с кожей и сексуальную дисфункцию, больше всего беспокоило большое количество сообщений о серьезных неврологических повреждениях. Больше всего огорчает тот факт, что в общей сложности было 17 сообщений о БАС и 2 дополнительных сообщения, связанных с ухудшением состояния двигательных нейронов, которые он считает как 1, что дает в общей сложности 18. В БАС нервные клетки теряются или умирают и могут больше не отправлять сообщения мышцам. Это в конечном итоге приводит к ослаблению мышц, подергиванию и в конечном итоге параличу. По мере прогрессирования заболевания затрудняется глотание и дыхание. Большинство жертв умирают в течение пяти лет после постановки диагноза.

Комментарии автора, относящиеся к неврологическим расстройствам и БАС, цитируются здесь: «Одним из фрагментов информации, полученной из отчетов пациентов, является очевидная частота основных нейродегенеративных заболеваний, которые вполне могли быть спровоцированы терапией статинами. … Редчайшие из них условием является БАС, и тем не менее всего в 351 отчете было достаточно случаев, чтобы сделать прогноз (на основе статистики заболеваемости), что ожидаемые три миллиона шестьсот тысяч счетов должны быть написаны до того, как будут выявлены восемнадцать случаев БАС / БДН. такое удивительно большое количество случаев, о которых следует сообщать в такой небольшой группе участников, что было бы правильно спросить, была ли допущена фундаментальная ошибка. В отсутствие любой ошибки также правильно спросить:Что на самом деле происходит? Каков реальный риск, связанный с терапией статинами? ”

В литературе имеются предварительные данные, свидетельствующие о связи между статинами и БАС – исследование сообщений о побочных эффектах FDA [10], а также исследование, показывающее, что высокий уровень холестерина защищает от БАС [19]. Моя следующая статья будет посвящена вероятному неблагоприятному воздействию препаратов статинов на нервную систему: я буду утверждать, что статины увеличивают риск не только для БАС, но и для рассеянного склероза, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Подтверждения

Я хотел бы поблагодарить Глина Уэйнрайта за то, что он указал мне и на его собственную превосходную обзорную статью, и на очень информативную и увлекательную статью Хейнса [20] о утечках протона и натрия через липидные бислои, которые сыграли решающую роль в моих аргументах в пользу повреждения статинами. мышцы.

Ссылки

[1] A Arduini, L. Eddy и P. Hochstein, «Обнаружение феррил-миоглобина в изолированном ишемическом сердце крысы», Free-Radic-Biol-Med. (1990) Vol. 9, № 6, с. 511-3.
[2] М. Бачу, С. К. Себай, О. Цес, Х. Мулет, Дж. А. Кларк, Г. С. Ширман и Р. В. Лоу, Темплер Р. Х., Плиссон С, Паркер С. А., Джи А. «Разрушающий транспорт катионных амфифильных препаратов через фосфолипидные бислои «. Философия Transact A Math Phys Eng Sci. (2006) 15 октября, вып. 364 (1847), с. 2597-614.
[3] М.В. Болт, Дж.В. Кард, В.Дж. Рач, Дж.Ф. Брайен и Т.Э. Масси, «Нарушение функции митохондрий и клеточных уровней АТФ амиодароном и N-десетиламиодароном при инициации индуцированной амиодароном легочной цитотоксичности», JPET (2001), 1 сентября, том 298, № 3, с. 1280-1289.
[4] SL Bonting, PJ van Breugel, FJ Daemen, «Влияние липидной среды на свойства родопсина в фоторецепторной мембране», Adv.Exp.Med.Biol.(1977) Vol. 83, с. 175-89.
[5] П. Бранкаччо, Н. Маффулли и Ф. М. Лимонжелли, “Мониторинг креатинкиназы в спортивной медицине”, British Medical Bulletin (2007) Vol. 81-82. № 1, с. 209-230; doi: 10.1093 / bmb / ldm014
[6] E. Bruckert, G. Hayem, S. Dejager, et al. «Легкие и умеренные мышечные симптомы при применении статинов в высоких дозах у пациентов с гиперлипидемией – исследование PRIMO». Cardiovasc Drugs Ther (2005) Vol. 19, с. 403-14.
[7] Дж. Кейбл, «Неблагоприятные события статинов – неофициальное исследование на основе Интернета», JOIMR (2009, декабрь, том 7, № 1;  http://www.joimr.org/JOIMR_Vol7_No1_Dec2009.pdf .
[8] Л.П. Кахалин, П.Т., к.т.н. и др., Сундук 2009: Ежегодное собрание Американского колледжа врачей-сундуков , плакат 592. Представлено 4 ноября 2009 г.
[9] Дж. К. Чатем, «Лактат – забытое топливо!» J Physiol. (2002) 15 июля; 542 (часть 2), стр. 333. doi: 10.1113 / jphysiol.2002.020974.
[10] E. Colman, A. Szarfman, J. Wyeth и др., «Оценка сигнала сбора данных для бокового амиотрофического склероза и статинов, обнаруженных в системе сообщений о спонтанных побочных эффектах FDA», Pharmacoepidemiol Drug Saf (2008). ) Том 17, стр. 1060-76.
[11] Б.Е. Корки, Дж. Т. Дини, Г.К. Яней, К. Торнхейм и М. Прентки, “Роль длинноцепочечных жирных эфиров ацил-КоА в передаче сигнала бета-клеток ” Американское общество наук о питании” (2000), стр. 299S-304S.
[12] С. Дублин, М. Л. Джексон, Дж. С. Нельсон, Н. С. Вайс, Э. Б. Ларсон и Л. А. Джексон, «Использование статинов и риск внебольничной пневмонии у пожилых людей: популяционное исследование случай-контроль», BMJ (2009) Vol. 338, с. b2137; doi: 10.1136 / bmj.b2137
[13] RJ Edison и M. Muenke, “Аномалии центральной нервной системы и конечностей в случаях сообщений о воздействии статинов в первом триместре”, N Engl J Med (2004) Vol. 350, с. 1579-1582.
[14] Дж. Л. Фарбер, «Механизмы повреждения клеток активированными формами кислорода». Перспектива здоровья окружающей среды. (1994) декабрь; Том102 (Приложение 10), стр. 17-24.
[15] А.Б. Фернандес, Р.Х. Карас, А.А. Алшейх-Али и П.Д. Томпсон, «Статины и интерстициальные заболевания легких: систематический обзор литературы и отчетов о побочных эффектах при приеме пищи и лекарств». Грудь, (2008) Октябрь, Том. 134 № 4, с. 824-30. Epub 2008 8 августа.
[16] К. Фолкерс, П. Лангшоен, Р. Уиллис, П. Ричардсон, Л.Дж. Ся, С.К.Е. и Х. Тамагава, «Ловастатин снижает уровни коэнзима Q у людей», PNAS (1990), ноябрь 1, Vol. 87, № 22, с. 8931-8934.
[17] C. Gaugler, “Lipofuscin”, Stanislaus Journal of Biochemical Reviews, май (1997).
[18] Гирланда Г., Орадей А., Манто А., Липпа С., Уччиоли Л., Капуто С., Греко А., Литтарру Г. (1993). «Доказательства эффекта снижения CoQ10 в плазме с помощью ингибиторов HMG-CoA редуктазы: двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». J Clin Pharmacol 33 (3): 226-9. PMID 8463436.
[19] MR Goldstein, L. Mascitelli и F. Pezzetta, “Дислипидемия является защитным фактором при боковом амиотрофическом склерозе”, Neurology (2008) Vol. 71, стр. 956.
[20] TH Haines, “Уменьшают ли стерины протоны и натрий через липидные бислои?” Progress in Lipid Research (2001) Vol.40, pp. 299-324.
[21] С. Джамиль и П. Икбал, «Рабдомиолиз, вызванный однократной дозой статина». Сердце (2004) Ян; Том 90 № 1, с. e3.
[22] Н. Kucerka, D. Marquardt, TA Harroun, MP Nieh, SR Wassall и J. Katsaras, «Функциональная значимость разнообразия липидов: ориентация холестерина в бислоях определяется видами липидов», J. Am.ХимреагентSoc.(2009) Том. 131, с. 16358-16359.
[23] JM Land, JA Morgan-Hughes и JBClark, «Митохондриальная миопатия: биохимические исследования, выявляющие дефицит активности NADH-цитохром b-редуктазы». J. Neurol.Sci.50: 1-13, 1981.
[24] S. Lantuejoul, E. Brambilla, C. Brambilla, G. Devouassoux, “Статин-индуцированная фиброзная неспецифическая интерстициальная пневмония”, Eur Respir J. (2002) Vol. 19, стр. 577-580.
[25] Р.С. Лис и А.М. Лис, «Рабдомиолиз от совместного введения ловастатина и противогрибкового агента итраконазол», NEJM (1995), Vol. 333, с. 664-665.
[26] SR Majumdar, Ф. А. Макалистер, DT Eurich, RS Padwal, и TJ Marrie, «Статины и исходы у пациентов, поступивших в больницу с внебольничной пневмонией: популяционное проспективное когортное исследование», BMJ (2006) Vol. 333, стр. 999.
[27] М.Г. Мохаупт, доктор медицинских наук, Р.Х. Карас, доктор медицинских наук, Е.Б. Бабийчук, доктор философии, В. Санчес-Фрейре, К. Монастырская, доктор философии, Л. Айер, доктор медицинских наук, Х. Хоппелер, доктор медицинских наук, Ф. Брейль и А. Дрегер , MD “Ассоциация между статин-ассоциированной миопатией и повреждением скелетных мышц”, CMAJ (2009) 7 июля Vol. 181 № 1-2; DOI: 10,1503 / cmaj.081785.
[28] А. Морденте, С. А. Сантини, Г. А. Миджано, Г. Е. Марторана, Т. Петитти, Г. Минотти и Б. Джардина, «Взаимодействие короткоцепочечных аналогов коэнзима Q с различными окислительно-восстановительными состояниями миоглобина», The Journal of Biological Химия, (1994) Том. 269, Мо 44, стр. 27394-27400.
[29] RA Oleka, J. Antosiewicza, J. Popinigisa, R. Gabbianellib, D. Fedelib и G. Falcionib, «Пируват, но не лактат, предотвращает вызванное NADH окисление миоглобина»Свободная радикальная биология и медицина (2005) июнь; Том38, Issue 11, pp. 1484-1490; DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2005.02.018.
[30] D. Papahadjopoulosa “Na + -K + дискриминация по $ B! H (Bpure $ B! I (B фосфолипидные мембраны”, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) (1971), том 241, выпуск 1, 6 июля 1971 г.) , стр. 254-259.
[31] Р.П. Патель, У. Дичфалуси, С. Дзелетович, М.Т. Уилсон и В.М. Дарли-Усмар, «Образование оксистеролов при окислении липопротеинов низкой плотности пероксинитритом, миоглобином и медью», Journal of Lipid Research (1996), том 37, с. 2361-2371.
[32] С. Питканен, А. Фейгенбаум, Р. Лафрамбуаз и Б. Х. Робинсон, «Дефицит NADH-коэнзим Q редуктазы (комплекс I): гетерогенность в фенотипе и биохимические находки, ” J. Inherit.Metab.Дис.(1996) Vol. 19, с. 675-686.
[33] Е.Ю. Плотников, А.А. Чупыркина, И.Б. Певзнер, Н.К. Исаев, Д.Б. Зоров, «Миоглобин вызывает окислительный стресс, повышение продукции NO и нарушение функции митохондрий почки», Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease (2009). ) Том 1792, выпуск 8, август, стр. 796-803; doi: 10.1016 / j.bbadis.2009.06.005 [34] Т.Позефский, Р.Г. Танкреди, Р.Т. Моксли, Дж. Дюпре и Д.Д. Тобин “Влияние кратковременного голодания на метаболизм аминокислот в мышцах у людей без ожирения”. J Clin Invest.(1976) февраль, том. 57, № 2, с. 444-449. doi: 10.1172 / JCI108295.
[35] С.И. Рао, А. Уилкс, М. Хамберг и П.Р. Ортиз де Монтелано, «Липоксигеназная активность миоглобина», The Journal of Biological Chemistry (1994) Vol. 269, № 10, с. 7210-7216.
[36] М. Риццо, Г. А. Спинас, Г. Б. Риния и К. Бернейс, «Является ли диабет платой за большую профилактику сердечно-сосудистых заболеваний?» Международный журнал кардиологов (2009), статья в прессе; doi: 10.1016 / j.ijcard.2009.03.001
[37] А. Шахапуркар, С. М. Тарваде, Н. М. Дедия, С. Бичу, «Усиленная миоглобинурия, ведущая к острой почечной недостаточности: история болезни» Indian Journal of Nephrology (2004) Vol. 14, с. 198-199.
[38] Ю. Шимомура, М. Судзуки, С. Сугияма, Ю. Ханаки и Т. Озава, «Защитное действие коэнзима Q10 на мышечное повреждение, вызванное физической нагрузкой». Biochem Biophys Res Commun.(1991) 15 апреля; 176 (1): 349-55.
[39] JP Silva, M. Kohler, C. Graff, A. Oldfors, MA Magnuson, PO Berggren и NG Larsson, «Нарушение секреции инсулина и потеря бета-клеток у тканеспецифических нокаутированных мышей с митохондриальным диабетом» Nat Genet. (2000) ноябрь; Том26, № 3, с. 336-40.
[40] H. Sinzinger, R. Wolfram, BA Peskar, “Мышечные побочные эффекты статинов”, J Cardiovasc Pharmacol (2002) Vol. 40, с. 163-71.
[41] Р. Сухия, доктор медицинских наук, С. Праяга, доктор медицинских наук, М. Марашде, доктор медицинских наук, З. Бурсак, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, П. Какар, доктор медицинских наук, Д. Бансал, доктор медицинских наук Р. Сачева, доктор медицинских наук, Ш. Кесан, доктор медицинских наук и JL Mehta, MD, PhD, “Влияние статинов на уровень глюкозы в плазме натощак у пациентов с диабетом и без диабета”, Журнал исследовательской медицины (2009), март; Том57, выпуск 3, с. 495-499; doi: 10.231 / JIM.0b013e318197ec8b
[42] А.Термана и У.Т. Брунк “Старение миокарда: роли повреждения митохондрий и лизосомальной деградации”, Сердце, легкие и кровообращение (2005) June, Vol. 14, выпуск 2, с. 107-114; doi: 10.1016 / j.hlc.2004.12.023
[43] Г. Уэйнрайт, Л. Маскителли и М.Р. Гольдштейн, «Терапия, понижающая уровень холестерина, и клеточные мембраны. Стабильная бляшка за счет нестабильных мембран?» АрхипелагMed.Sci.(2009) Том. 5, № 3, с. 289-295.
[44] T. Walker, J. McCaffery и C. Steinfort, «Потенциальная связь между использованием ингибитора HMG-CoA редуктазы (статина) и интерстициальным заболеванием легких», MJA (2007) Vol. 186, № 2, с. 91-94.
[45] PL Yeagle, Биология холестерина (1988), 242 стр. CRC Press, Boca Raton, FL.
[46] Ф. Ся, Л. Се, А. Михич, Х. Гао, Ю. Чен, Х. Я. Гайсано и Р. Г. Цусима. «Ингибирование биосинтеза холестерина нарушает секрецию инсулина и функцию потенциал-управляемых кальциевых каналов в бета-клетках поджелудочной железы, « Эндокринология (2008) Vol. 149, № 10, с. 5136-5145.
[47] Р.А. Загер и К.М. Буркхарт, “Дифференциальные эффекты глутатиона и цистеина на атаку клеток, индуцированную Fe2 +, Fe3 +, H2O2 и миоглобином,” Kidney Inernational (1998) Vol. 53, № 6, с. 1661-1672. DOI: 10,1046 / j.1523-1755.1998.00919.x

Лицензия Creative Commons

Статины и миоглобин: как мышечная боль и слабость прогрессируют до сердечной, легочной и почечной недостаточности от Стефани Сенефф, по лицензии Creative Commons Attribution 3.0 United States .

Top writers

Interesting articles

Il n’est pas toujours facile de se prendre à la rédaction et écrire un essai en anglais. PaperLeaf est...
Though essays are not rare in students practice, at times such tasks are out of place. When you are...
The Great Depression crisis began with the infamous stock market crash of October 1929, which lasted for a decade....
Place Your Order Now!
privacy policy